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【干货】修饰的氨基酸
       随着生物技术和遗传工程的迅速发展,以及多肽固相合成技术的成熟,多肽类药物成为市场增长极快的新药研发方向之一。目前,全球已经批准了近 100 个多肽产品上市,其中不乏数亿美元级别以上的重磅,如格拉替雷、利拉鲁肽等。近几年随着我国医药市场的平稳增长,多肽类药物市场销售规模也在逐年扩大,销售额保持了快速增长势头。多肽固相合成示意图       多肽是指氨基酸通过肽键连接而成的一类化合物。由于氨基酸的自身特性,活性基团多,直接酸碱缩合会引起副反应的发生,所以合成多肽前必需将其他活性基团暂时封闭起来,使反应定向进行,才能得到具有特定氨基酸顺序的多肽。氨基酸的保护就成为合成多肽的最根本、最需要解决的问题。        目前,可用于保护氨基酸的基团有上百种,且没有任何一种保护基可以通用于多肽的合成中,需要通过文献经验和生产实践来验证具体氨基酸保护基的选择。        下面就氨基、羧基以及侧链保护进行阐述。1 、氨基酸中氨基的保护       氨基保护基使用较多的有烷氧羰基、酰基和烷基三大类。多肽合成中最常用的是烷氧羰基,如FMOC- (9-芴甲氧羰基)、BOC- (叔丁氧羰基)和CBZ-(苄氧羰基)等。这些保护基能稳定存在的条件不同,脱除保护的方法也不同,具体根据反应的需要来选择。       FMOC-是氨基甲酸酯型保护基中,广泛应用的酸性稳定,弱碱性条件下解离的基团,可以用稀哌啶溶液或二乙胺DMF溶液,在室温下脱保护。如FMOC -保护基精氨酸(FMOC-Arg(Pbf)-OH)(CAS:154445-77-9)。       BOC-保护的氨基酸用于大部分多肽合成的偶联,可以在酸解条件下脱去,对催化氢化、碱水解和Na/液氨等的脱保护条件稳定。如BOC-L-脯氨酸(BOC-L- Pro-OH)(CAS:15761-39-4)。       CBZ-保护的氨基酸容易结晶且比较稳定,活化时不易消旋,可以在H2/Pd/C,HBr/AcOH和Na/液氨等条件下脱去保护基。如CBZ-L-脯氨酸,(CBZ-L-Pro-OH)(CAS:1148-11-4)。       搭配使用氨基保护基团,可以得到好的合成效果。当BOC-和CBZ-同时存在时,可以用催化氢解脱去CBZ-,BOC-保持不变;或用酸解脱去BOC-而CBZ-不受影响。FMOC-保护基可与酸解脱去的保护基搭配而用于多肽合成。2 、氨基酸中羧基的保护       合成多肽过程中,为了防止活化羧基时,不需要参与反应的羧基也被活化而带来副反应,羧基也要适当保护起来,另外也可以防止氨基与羧基形成内盐。一般采用成酯的形式对羧基进行保护。如生成甲酯、乙酯、叔丁酯和苄酯。叔丁酯比甲酯、乙酯更稳定,不易被碱水解脱去,可用盐酸、氢溴酸、三氟乙酸等酸解脱去。苄酯则可以用氢解脱去。        羧基保护的甘氨酸,市售有乙酯、叔丁酯或苄酯形式。       甘氨酸叔丁基酯(H-Gly-OtBu-OH)(CAS:6456-74-2)。       甘氨酸苄酯盐酸盐(H-Gly-OBzl·HCl)(CAS:2462-31-9)。3 、氨基酸中侧链活泼基团的保护        由于很多氨基酸的侧链上带有活泼基团,包含:氨基、羧基、胍基、羟基、咪唑基等。在合成肽时,为了避免副反应的发生,一般要先将这些活泼基团保护起来。        谷氨酸和天门冬氨酸,有两个羧基,进行反应时,侧链上的羧基极易发生副反应,因此必须有选择性的保护侧链羧基。       N-苄氧羰基-L-谷氨酸叔丁酯(Z-Glu-O-tBu)(CAS:5891-45-2)。       N-叔丁氧羰基-L-天冬氨酸-1-苄酯(BOC-L-Asp-OBzl)(CAS:30925-18-9)。       赖氨酸有两个胺基,也需要有选择性的保护侧链氨基。如:N-α-芴甲氧羰基-N-ε-叔丁氧羰基-L-赖氨酸(Fmoc-Lys(Boc)-OH)(CAS:71989-26-9)。4 、特殊氨基酸定制        来自网化商城科学家拥有丰富的氨基酸合成经验以及先进的多肽生产设备,可以提供复杂氨基酸的定制服务,包括D型氨基酸,非天然氨基酸,各种侧链修饰氨基酸等。       如:FMOC-L-HOLYS(BOC)-OH,(CAS:194718-17-7),可定制百克级至公斤级。       (2S)-2-N-芴甲氧羰基氨基-2-甲基-6-庚烯酸(CAS:288617-73-2)可定制百克级至公斤级。       快来网化商城购买天然的、非天然的、保护的、没保护的氨基酸产品做反应吧!
2018-06-12 17:00:00 查看详情>>
【干货】抗心衰化药(S086和LCZ696)的核心结构合成路线整理
说到3月份国内的新药/化药进展,关注度较高是信立泰申报的新药SAL-086-A/F(简称S086),中文名为沙库巴曲阿利沙坦钠片。S086的适应症为慢性心衰,是国内首个申报临床的抗心衰1类化药。S086   V.S.   LCZ696已经上市的心衰药物LCZ696(Entresto,CAS号为936623-90-4)是由诺华研发的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂。LCZ696是由沙库巴曲和缬沙坦组成的一个钠的超分子配合物,依靠复杂的氢键网络而稳定存在。2015年7月7日由美国FDA批准上市,之后再2015年11月由欧洲EMEA批准上市。LCZ696的晶型专利号是WO2007056546A1,2026年到期;复合物专利号是WO2008031567A1,2026年到期。信立泰的S086发表于专利CN105963296A,以沙库巴曲(Sacubitril,AHU377,CAS号为149709-62-6)和阿利沙坦酯(CAS号为947331-05-7)的共晶化合物,绕开了LCZ696的所有专利,并利用技术优势形成专利壁垒。结构式对比如下所示:                                       LCZ696和S086这两种共晶化合物中都需要用到沙库巴曲(AHU377)钙盐(CAS号为149709-62-6 ),其合成难点是两个手性中心的构建。AHU377钙盐合成方法根据网化商城的有机合成科学家搜集整理,AHU377钙盐的合成路线主要分为以下几种。路线1:已经市售的Boc-L-4,4'-联苯丙氨醇(CAS:1426129-50-1),经TEMPO氧化后得到醛,与乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦发生Wittig反应得到3。其水解后的羧酸,采用手性钌催化剂和磷配体进行不对称催化氢化可以得到ee值高达99.5%的关键中间体5。如文献WO2008031567A1报道的该路线虽然需要用到手性钌催化剂,价格比较昂贵,但用量可以降到万分之一,催化效果良好,有利于工业化生产。再经过一锅法脱Boc酯化,与丁二酸酐酰胺化得到中间体7,与氯化钙成盐得到产品AHU377钙盐,该方法利于钙盐的纯化和储存,可确保终产品达到原料药要求的纯度和含量。路线2:如文献CN107304179报道的通过合成手性中间体12来引入两个手性中心。市售的原料(S)-(+)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮与苯甲醛在三氟乙酸催化下得到10,在强碱LDA或LiHMDS的作用下,甲基化反应。如文献CN106496055A报道,该反应提高所需构型的比例,提高产品利用率,有利于工业化生产。羟基活化后,与联苯基溴化镁发生格式反应得到关键中间体,经Boc酸酐保护后,再水解,一锅法得到中间体5。路线3:其他文献发表的沙库巴曲的合成基本围绕这两个路线,稍微有些改变。比如J. Med. Chem, 1995, 38, 1689-1700报道的以N-Boc-D-酪氨酸甲酯为原料,经三氟甲磺酸活化后,在Pd(PPh3)4催化下发生Suzuki偶联反应得到17,碱性水解后,制备Weinreb酰胺中间体18,经四氢化锂铝还原为醛。经 Wittig反应制备3(同路线一),再经钯碳催化氢化还原得非对映异构体。用柱层析的方法分离纯化,或用手性试剂进行化学拆分,获得(2R,4S-)中间体。但是,这种操作方式可能不适合于工业化生产,并且未见相关的光学纯度数据报道。后续制备沙库巴曲的反应同路线一。如果您尝试过上述的合成路线,请和我们分享您的成功经验和遇到的困难。对以上路线有任何评论,欢迎与我们互动哦~
2018-04-23 10:00:00 查看详情>>
硅烷化合物可以替代剧毒危险品吗?OK的
三甲基硅保护基简介三甲基硅基化试剂广泛用于多官能团化合物的保护,生成的衍生物具有较高的挥发度而利于色谱或质谱分析。常用的硅基化试剂如TMSCl, TBSCl,SEMCl,TBSOTf,TBDPSCl等。1.  SEMCl2-(三甲基硅)乙氧基甲基(CAS No.为76513-69-4),通常简写为SEMCl。可以作为羟基或氨基的保护基。若分子内存在游离的伯胺或仲胺,对羟基进行保护,可以选用硅醚保护,由于硅氮键的结合远比硅氧键来的弱,硅原子优先与羟基上的氧原子结合,这正是与其他保护基不同之处。SEMCl常用于咪唑N-1的保护,N-1 H与钠氢或丁基锂形成钠盐或锂盐,再与SEMCl反应,得到保护的咪唑。如CN106467541A报道的,从3到4,取代的喹诺酮类衍生物的保护。硅基脱去的方法常以酸脱为主,例如经过TFA脱后形成乙羟基,再经氨水处理后得到游离氨。任何羟基保护的硅醚都可以用四烷基氟化铵(如四丁基氟化铵、四乙基氟化铵或四甲基氟化铵)溶液中脱去,由于Si-F键的亲和性远大于Si-O见的亲和性。2. TBSOTf叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯(CAS No.为69739-34-0),简写 TBSOTf。常用于顺式-双(链烯基)环氧乙烷上引入大位阻的TBS。一般说来,分子内羟基位阻不大时主要通过TBSCl对羟基进行保护。但当羟基位阻较大时,则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf来实现。生成的叔丁基二甲基硅醚在有机反应中是相当稳定的,在一定条件下去保护时不会影响其他官能团。如WO2007117639所示的反应,以在DCM中加入依次加入2,4-二甲基吡啶(5eq), TBSOTf (3eq)和 5(1eq)。常温反应3小时,经过萃取等简单后处理可以得到91%收率的 6。脱去TBS保护,除了用四烷基溴化铵溶液,还可以用稀酸选择性的脱去其中一个TBS保护基。如T.L., 1988, 29, 6331所示的反应,通过AcOH-H2O-THF体系,可选择性的脱去5-TBS保护基,继续后续5-位上的反应。可以替代剧毒危险品1. 甲基化(三甲硅烷)重氮甲烷(CAS No.为18107-18-1,简写TMSCHN2)代替重氮甲烷作为甲基化试剂,效果与重氮甲烷相当。TMSCHN2在绝大多数有机溶剂中稳定,在中性和碱性水溶液中几乎不受影响,但见光迅速分解。2. 氰基化常见的硅氰基化试剂有三甲基氰基硅(CAS No.为7677-24-9,简写TMSCN),可替代剧毒危险的氰化物参与氰基化反应。TMSCN多用于羰基化合物和环氧化物的硅氰基化。TMSCN在Lewis的催化下,使醛或酮转化为氰基硅醚化合物。当有手性催化剂存在时,有较高的立体选择性。环氧化合物在Lewis酸催化下与TMSCN发生开环反应,产物为O-端保护的硅醚化合物。3. 叠氮化叠氮基三甲基硅烷(CAS No.为4648-54-8,简写TMSA),能够作为金属叠氮化物的替代物,几乎能替代金属叠氮化物的所有反应,并且能够在更多有机溶剂中反应,操作简单且效率高。TMSA与卤代烃反应生成相应的叠氮化物,无需催化剂,但反应温度较高。TMSA可以与缩醛反应得到叠氮化物,卤代缩醛和硫代缩醛的反应活性较高。TMSA可以与异氰基化合物的[3+2]环加成反应合成四唑类化合物等。想要了解更多关于硅醚或硅烷类产品及其下游产品的价格和应用,请发邮件至网化商城:info@whmall.com。
2018-03-13 09:45:00 查看详情>>
网化商城MBA产品
MBA的简介含亚甲基桥联芳烃(Methylene-Bridged Arene (MBA))是一种重要的医药中间体,结构具有特殊性,含亚甲基桥联芳烃及其衍生物可应用于有机材料,包括用于光电子、有机场效应晶体管(OFETs)、太阳能电池和其他设备的材料。MBA里亚甲基碳的化学反应范围很广,通过亚甲基上的反应,进行改性,得到下游产品。MBA的合成一般情况,由于MBA结构的差异性,很难用类似的条件合成MBA系列化合物。然鹅,网化商城的科学家以文献为基础,结合公司丰富研发经验,成功研制出系列MBA产品的合成路线,并可提供克级至百克级以上定制服务。如238-84-6,根据文献Journal of Organic Chemistry, vol. 53, 10, (1988), p. 2396 – 2398报道,通过烯烃对特定取代基位置的偶极子进行加成得到相应的稠环产品,如下所示生产238-84-6(4):实验发现,合成4的过程中反应点板很乱,LC-MS几乎找不到产品。该反应需要无水无氧,反应条件严苛,且反应机理复杂,并伴有较多的副反应,无法以此路线得到理想的收率。网化商城平台的科学家重新设计路线,根据文献Journal of Organic Chemistry, vol. 52, 5, (1987), p. 849 – 855报道,可以用锌汞合金(Zn Hg amalgam)还原酮羰基得到目标产品,但是锌汞合金为危化品,较难采购,科学家们采用更加便捷的还原方式得到了最终产品。可以提供百克级以上产品定制。MBA的产品网化商城研发合成系列含亚甲基桥联芳烃(MBA)及其衍生物,部分产品如下: CAS 中英文名 结构式       3074-03-1             11H-Benzo[b]fluoren-11-one       11H-苯并[b]芴-11-酮               243-17-4 11H-Benzo[b]fluorine  2,3-苯并芴   479-79-8 Benzo[a]fluoren-11-one 11H-苯并[a]芴-11-酮   238-84-6 1,2-Benzofluorene 1,2-苯并芴   268-40-6 1H-Cyclopenta[b]naphthalene 1H-环戊二烯并[b]萘   232-54-2 1H-cyclopenta[a]naphthalene 1H-环戊二烯并[a]萘   205-99-2 Benzo[b]fluoranthene 苯并[b]荧蒽   205-12-9 7H-Benzo[c]fluorine 7H-苯并芴   193-39-5  Indeno[1,2,3-cd]pyrene 茚并[1,2,3-cd]芘   207-08-9 Benzo[k]fluoranthene 苯并[k]荧蒽   想要了解更多关于甲基桥联芳烃(MBA)及其衍生物的价格和应用,请发邮件至网化商城:info@whmall.com。
2018-01-10 12:00:00 查看详情>>
长链脂肪酸及其衍生物规模化生产
网化商城平台的科学家们在文献方法的基础上改进二十九烷酸及其衍生物的生产工艺,实现公斤级规模,并且纯度可达95+%。依据文献(Tetrahedron, 1998, 48(42),9187-9194)的合成路线,网化商城平台的科学家设计合成二十九烷酸的路线是从10-二十八炔(1)。按照文献方法操作,但在1到中间体2的生产过程中, 1无法完全重排到端位。由于端位炔化合物2与非端位炔副产物化学性质相近,无法通过纯化分离。科学家们采取一锅煮的方案继续进行,即这步反应液不做纯化操作,直接用于下一步反应。完成目标产物3的生产中出现较多的副产物,科学家们对纯化工艺进一步改进。通过增加一步化学反应改变产品与副产物的性质,再进行重结晶除去副产物,得到纯度超95%的目标产物3。目前这工艺的规模已经达到公斤级别。长链脂肪酸或衍生物可以合成特种材料,香料等一系列高附加值的特殊化学品,有生物活性的可作为药物研发中间体。根据类似的合成工艺,网化商城可定制多种奇数碳的长链脂肪酸及其衍生物,比如: CAS号 产品名 图片 2363-71-5 Heneicosanoic acid 二十一烷酸   2433-96-7 Tricosanic acid 二十三烷酸   506-38-7 pentacosanoic acid 二十五烷酸   7138-40-1 Heptacosanoic acid 二十七酸   55682-91-2 Heptacosanoic acid methyl ester 二十七烷酸甲酯   4250-38-8 Nonacosanoic acid 二十九烷酸   4082-55-7 Nonacosanoic acid methyl ester 二十九烷酸甲酯   38232-01-8 Hentrlacontanoic acid 三十一烷酸   77630-51-4             Hentriacontanoic acid methyl ester       三十一烷酸甲酯   网化商城平台的科学家们又在文献报道路线的基础上,优化工艺,实现了二十八酸 (Octacosanoic Acid,CAS# 506-48-9)的公斤级别的生产。 网化商城应用这个工艺可以定制多种偶数碳长链脂肪酸及其衍生物,部分产品如下: CAS号 产品名 图片 506-48-9 Octacosanoic acid 二十八酸   55682-92-3 Octacosanoic acid methyl ester 二十八酸甲酯   506-50-3 triacontanoic acid 三十酸   629-83-4 Methyl triacontanote 三十酸甲酯   112-85-6 Docosanoic acid 二十二烷酸   171006-04-5             N-(4-hydroxyphenyl)docosanamide      N-(4-羟基苯基)二十二烷酸酰胺   32775-08-9 Tetraoxatetradecanedioic acid 四氧杂十四烷二酸   想要了解更多关于长链脂肪酸及其衍生物的价格和应用,请发邮件至网化商城:info@whmall.com。
2018-01-02 11:30:00 查看详情>>
生物酶法生产高光学纯度脂肪醇和芳香醇
手性醇是制备精细化学品,手性药物和农用化学品的重要前体。传统手性醇的合成工艺,需要使用昂贵的贵金属催化剂加氢工艺,并且要利用手性辅剂进行反复拆分以提高光学纯度,工艺复杂,成本高昂,并且仍然难以获得高光学纯度的脂肪醇。 近日,来自网化商城的化学家研发了一条可批量生产高纯度手性醇的生物酶法合成路线。新的工艺操作简单,条件温和,适合大规模安全生产,所得脂肪醇和芳香醇的光学纯度普遍达到99%。经大量实验和生产数据证实,这个方法能有效地多种类的手性醇。 这一突破性成果可广泛应用于各类脂肪醇和芳香醇化合物的生产中。过去一度被认为大规模生产特别困难而且成本高的1,4 -二醇,也可采用这种新的生产工艺制得。 以下是通过这个新工艺合成的部分手性醇化合物例子:手性脂肪单醇 (R)-Butan-2-ol 14898-79-4 (S)-Pentan-2-ol 26184-62-3 (R)-Pentan-2-ol 31087-44-2 (R)-3-Butene-1,2-diol 86106-09-4 (S)-3-Butene-1,2-diol 62214-39-5 (R)-3-Butyn-2-ol 42969-65-3 (S)-3-Butyn-2-ol 2914-69-4       手性脂肪二醇 (2S,4S)-Pentane-2,4-diol 72345-23-4   (2R,4R)-Pentane-2,4-diol 42075-32-1   (3S,6S)-2,7-Dimethyl-3,6-octanediol 129705-30-2   (3R,6R)-2,7-Dimethyloctane-3,6-diol 374791-05-6   (3S,6S)-Dihydroxyoctane 136705-66-3   (3R,6R)-Dihydroxyoctane 129619-37-0   (2R,5R)-2,5-Hexanediol 17299-07-9   (2S,5S)-2,5-Hexanediol 34338-96-0  手性芳香醇  (S)-1-Phenyl-2,2,2-trifluoroethanol 340-06-7   (R)-(1-(4-nitrophenyl))ethanol 58287-18-6   (S)-2-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)ethanol 256474-24-5   (R)-1-(4-Methoxyphenyl)ethanol 1517-70-0   (R)-1-(4-ethoxyphenyl)ethanol 225920-04-7   (R)-2-Chloro-1-(2,4-dichlorophenyl)ethan-1-ol 114446-57-0   (s)-2-chloro-1-(4-fluorophenyl)ethanol 126534-42-7   想要了解更多关于手性醇的价格和应用,请发邮件至网化商城:info@whmall.com,请注明您感兴趣的产品CAS号、产品名称、化学结构图,以免混淆。
2017-12-10 23:59:00 查看详情>>
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